Covid, attenzione alle terze dosi: meglio non continuare con i vaccini a Rna

Sebbene ci siano diversi report con dati credibili su una sostanziale durata dell’immunità protettiva contro Covid-19 sia nei guariti a più di un anno che nei soggetti pienamente immunizzati  (due dosi) dei correnti vaccini genici, rimane un diffuso convincimento che alla fine Sars-CoV-2, il perfido coronato, non sarà eradicato. Diventerà, cioè, endemico, magari con malattia di grado lieve-moderato, simil-influenzale, contro cui comunque almeno i soggetti a rischio, dovranno annualmente – o a diversa scadenza –  rivaccinarsi.

La domanda allora è: con quale vaccino? Considerata l’elevata efficacia e l’accettabile profilo di sicurezza dimostrati dai due vaccini ad RNA nella vaccinazione primaria, la risposta sembrerebbe ovvia: ci facciamo un’altra dose dell’uno o dell’altro di questi due vaccini, opportunamente modificati per tener conto delle varianti. Purtroppo non è così semplice e l’esperienza fatta con questo imprevedibile virus non segue le leggi di Monsieur Lapalisse.

I vaccini che stiamo usando sono ancora autorizzati in via emergenziale, sono cioè in attesa di ottenere una approvazione finale da parte degli organi regolatori. Questi aspettano di saperne di più, non solo sull’efficacia vaccinale a lungo termine ma anche, e soprattutto, in merito al profilo di sicurezza delle due dosi. Peraltro, potrebbe essere inutile procedere a detta approvazione visto che  Pfizer-BionTech e Moderna stanno già cambiando l’antigene vaccinale per tener conto delle varianti, come detto sopra. Comunque sia, di molecole di RNA si tratterà, magari con l’aggiunta di sequenze, tipo quelle dell’antigene nucleoproteico del coronavirus, che possano allargare il ventaglio delle risposte anticorpali e cellulari protettive.

C’è dibattito in materia e novità sono all’orizzonte. Ma il quesito importante ora è: abbiamo sufficienti prove  che ripetute iniezioni di RNA, anche se a distanza di mesi o anni, soddisfino il requisito della sicurezza, che certamente ha una asticella più alta per una vaccinazione di richiamo routinario, in persone gìà vaccinate, di quella che abbiamo accettato per la vaccinazione in emergenza? La risposta è che non c’è alcuna prova perché mancano sperimentazioni in materia. Ci sono invero indizi biologici, clinici e sperimentazioni nell’animale di laboratorio che ci inducono a ritenere che multiple somministrazioni di RNA, perlomeno di come questa molecola è attualmente preparata,  potrebbero non essere accettabili.

Notiamo, innanzitutto, che a differenza dei comuni vaccini non-genici, i vaccini ad RNA sono generalmente più reattogenici alla seconda dose rispetto alla prima, particolarmente per quel che riguarda gli eventi avversi sistemici, tipo febbre, cefalea e malessere diffuso. Oltre che dai risultati dei trials clinici, questo è anche evidente dai primi ma già abbondanti dati di farmacovigilanza pur coi limiti di sistema di notificazione passiva. L’ultimo rapporto  AIFA (n-5) riguardo alla segnalazione degli eventi avversi dopo somministrazione del vaccino RNA più largamente usato in Italia (Comirnarty, di Pfizer -BionTech) riporta che eventi avversi quali  iperpiressia, cefalea, dolori articolari e muscolari sono associati fra loro, ” realizzando un quadro di sindrome simil-influenzale, più spesso segnalata come reazione grave, altra condizione clinicamente rilevante”  (testuale AIFA), dopo la seconda dose di Comirnaty.

Ma c’è molto di più in letteratura preclinica. La somministrazione per via sistemica di molecole di RNA viene a tutt’oggi associata, sin dalle prime applicazioni terapeutiche, a tossicità se ripetuta frequentemente anche quando, come nel caso dei vaccini, la sequenza viene modificata sia per incrementarne stabilità ed immunogenicità sia proprio per ridurne gli effetti immunotossici. Si tratta comunque di molecole che fortemente attivano il sistema immunitario, riconosciute da  una molteplicità di recettori cellulari. Mentre questo è un vantaggio per le prime dosi, se invece sono ripetute a corti intervalli possono addirittura causare una riduzione della capacità immunizzante, come sostenuto da una nota esperta del settore, Margaret Liu, già accademica ad Harward. Con questi presupposti, un’ampia sperimentazione clinica prima dell’uso rimane d’obbligo. Se l’idea è, come alcuni sostengono, di rifarci una bella nuova somministrazione di RNA nel prossimo autunno, magari insieme al vaccino influenzale, (Moderna  lo sta già preparando) è augurabile che i dati di questa sperimentazione siano resi disponibili al più presto.

C’è però un’altra possibilità, da valutare attentamente, anche se pur essa necessita di adeguata sperimentazione. Sono presenti o in dirittura d’arrivo, vaccini la cui tecnologia è nota da tempo per la sua sicurezza anche dopo somministrazioni multiple, in particolare in soggetti in età pediatrica, vedi il vaccino anti-epatite e i vari vaccini anti-pertosse acellulari. Si tratta di vaccini a subunità, con proteine ricombinanti. Uno di questi, il più vicino all’approvazione, è il vaccino Novavax, in cui la proteina trimerica Spike del coronavirus, non il suo codice di RNA, rappresenta l’antigene immunizzante. Si tratta di una proteina ricombinante ottenuta in linee cellulari di insetti (falene), formulata come nanoparticelle in adiuvante. Nel trial clinico appena completato questo vaccino è risultato altrettanto immunogenico e di fatto altrettanto protettivo dei due vaccini ad RNA, ma con una reattogenicità decisamente inferiore e, come d’uso per questi vaccini, la comunque bassa reattogenicità era uguale o inferiore dopo la seconda dose, Questo  chiaramente risulta dai primi, sia pur parziali, dati pubblicati sul New England Journal of Medicine. Dei vaccini a subunità proteica  abbiamo lunga esperienza di ripetuti richiami, anche a breve distanza (mesi) senza effetti collaterali di rilievo. Altri vaccini a subunità proteiche sono nella pipeline e ci aspettiamo dati conclusivi a breve.

Sarà difficile che questi vaccini trovino spazio adeguato come vaccinazione primaria nei Paesi, come il nostro, in cui entro pochi mesi quasi l’intera popolazione candidata alla vaccinazione di fatto sarà immunizzata. Il loro spazio è soprattutto pensato per quei Paesi con bassa copertura vaccinale. Per noi però il loro spazio è probabilmente quello dei richiami eterologhi, come peraltro pubblicamente sostenuto, in una recente intervista al New York Times, da Luciano Berio, un  ex chief scientist della Food and Drug Administration. Vaccini a subunità proteiche o inattivati come due dei vaccini della cinese Sinovac sono ottimi candidati a booster eterologhi di vaccini a RNA non solo per la loro sicurezza ma anche per la semplicità della  logistica, distribuzione e catena del freddo. E’ sperabile che questi candidati a richiami vaccinali vengano presto sottoposti ad adeguata sperimentazione clinica.

In conclusione, sembra  saggio non accettare come unica ed ovvia necessità che chi ha fatto un vaccino ad RNA continui a farlo negli anni. In attesa di conoscere se davvero avremo bisogno di richiami annuali del vaccino anti-Covid-19 prepariamoci ad accettare, previa sperimentazione, anche richiami con vaccini diversi. Qui , forse a maggior ragione rispetto alla staffetta Astra Zeneca- Pfizer,  la diversità di formulazione vaccinale potrà essere benefica  nella lotta a questa malattia. Sarà quindi un codice genetico seguito dalla sua proteina la futura  strategia vaccinale più opportuna e forse necessaria?

*Membro dell’American Academy of Microbiology; già direttore del Dipartimento di Malattie Infettive, Parassitarie ed immuno-mediate dell’ISS, Roma

** Ordinario di Malattie Infettive presso l’Università Cattolica, Roma