PER i pazienti con un melanoma avanzato e inoperabile, l’agenzia regolatoria statunitense, la Food and Drug Administration, ha da poco approvato una nuova terapia basata sull’utilizzo combinato di due diverse immunoterapie: nivolumab, già ampiamente utilizzato, e relatlimab, il primo farmaco anti LAG-3. Quella approvata negli Usa è quindi la prima combinazione che utilizza questa immunoterapia. Per i pazienti la nuova strategia si traduce in quasi sei mesi di tregua dalla progressione della malattia, secondo i risultati dello studio clinico RELATIVITY-047 pubblicato sul New England Journal of Medicine, condotto su 714 uomini e donne con melanoma avanzato non sottoposti prima ad altri trattamenti.
LAG-3, Il terzo checkpoint del sistema immunitario
I due farmaci sono entrambi anticorpi monoclonali inibitori di checkpoint immunitari, una sorta di “posti di blocco” del sistema immunitario. Questi farmaci hanno quindi la funzione di rimuovere tali “freni”, rendendo le cellule immunitarie di nuovo in grado di “vedere” e attaccare il tumore. Nivolumab è un anti-PD-1 utilizzato nel melanoma in associazione ad ipilimumab, un anti-CTLA-4 (questa combinazione è stata approvata in Italia a gennaio 2022). Relatlimab, come dicevamo, ha invece come bersaglio la proteina di superficie LAG-3 che, in modo simile a CTLA-4 e PD-1, impedisce l’attivazione dei linfociti T. LAG-3 e PD-1 sono spesso espressi insieme sui linfociti che infiltrano il tumore.
Il compito di relatlimab, come quello degli altri inibitori di checkpoint, è di mantenere attiva la risposta immunitaria contro il cancro tentando di cronicizzare il più a lungo possibile la malattia. Già sappiamo da anni che combinando farmaci immuno-oncologici con bersagli differenti l’efficacia dell’immunoterapia aumenta. Ma lo studio di cui parliamo, e la decisione di FDA che ne consegue, è il primo che ha dimostrato che la prognosi dei pazienti migliora quando si punta contemporaneamente a LAG-3 e a PD-1.
I risultati dello studio registrativo
Nel gruppo che ha ricevuto la combinazione, la sopravvivenza mediana libera da progressione – il periodo di tempo in cui la malattia non peggiora – è stata di 10,2 mesi: cioè significativamente più lunga di quella di 4,6 mesi osservata tra chi era stato trattato con nivolumab in monoterapia. A un anno, la sopravvivenza libera da progressione è stata del 48% per il primo gruppo e del 37% per gli altri. “L’approvazione di questa combo-terapia da parte della FDA è un passo entusiasmante per tutti noi della comunità del melanoma”, ha detto Ivan J. Lipson, professore associato di oncologia presso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center eBloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy e coautore dello studio. “La nostra ricerca, realizzata in collaborazione con scienziati e medici di tutto il mondo ha stabilito che dopo CTLA-4 e PD-1, LAG-3 rappresenta il terzo checkpoint immunitario della storia la cui inibizione offre un beneficio clinico”.
Per quali pazienti
Oggi la combinazione nivilumab-ipilumab è uno standard di cura per il melanoma avanzato. Anche questa nuova combinazione con l’anti-LAG3 lo sarà? “Per i pazienti con metastasi cerebrali, con melanomi delle mucose e con alto carico di malattia è preferibile continuare a utilizzare nivilumab+ipilumab”, risponde Paolo Antonio Ascierto, direttore dell’Unità di Melanoma, immunoterapia oncologica e terapie innovative dell’Istituto nazionale per lo studio e la cura dei tumori della Fondazione Giovanni Pascale di Napoli. “Però questa nuova combinazione – riprende l’esperto (co-autore dello studio RELSTIVITY-047 e autore leader di uno studio di fase 1-2 sulla combinazione nivolumab+relatlimab presentato già ad ESMO nel 2017) – rappresenta un vantaggio per tutti gli altri pazienti giacché, rispetto alla monoterapia con solo nivolumab, questa associazione è più efficace a fronte di una tossicità appena superiore a quella associata alla monoterapia. Ora l’obiettivo è di trovare un biomarcatore che ci dica in anticipo quale strada percorrere: se la mono o la combo-terapia”. Insieme ad altri ricercatori in Italia e nel mondo, inoltre, Ascierto ha cominciato a sperimentare la combinazione nivolumab+relatlimab come terapia adiuvante, cioè in pazienti con melanoma dopo la chirurgia.
www.repubblica.it 2022-03-28 11:28:10