Neoplasie rare Gep-Nen, studio ‘profilazione rivela affinità con forme comuni’

La profilazione molecolare del paziente per calibrare la terapia in modo da produrre la massima efficacia è già una realtà in molti tumori comuni, come il carcinoma della colon-retto o del polmone. La stessa prospettiva si apre ora per neoplasie rare come le neuroendocrine del tratto gastro-entero-pancreatico (Gep-Nen), grazie ai risultati di un nuovo studio appena pubblicato sulle pagine del ‘British Journal of Cancer’ da Massimo Milione, direttore della Sc di Anatomia Patologia 1 della Fondazione Irccs Istituto dei tumori di Milano (Int), condotto grazie alla storica collaborazione con il Laboratorio di Biologia Molecolare dell’Università di Padova diretto da Matteo Fassan. Se ne è parlato oggi alla Fondazione milanese in occasione del VI Workshop dell’Anatomia Patologica 1 dal titolo ‘La predittività clinica della Surgical Pathology’.

Le cellule neuroendocrine – si legge in una nota – presentano caratteristiche miste tra le cellule nervose e quelle endocrine, deputate cioè alla produzione di ormoni. Complessivamente, costituiscono il cosiddetto sistema neuroendocrino diffuso (Sned) e sono presenti in diversi organi, dove svolgono compiti particolari, necessari al loro funzionamento: per esempio, regolano il flusso d’aria nei polmoni, la velocità di transito del cibo nel tratto gastrointestinale o la produzione dei succhi gastrici nello stomaco. Si parla perciò di tumori neuroendocrini quando la neoplasia ha origine dalle cellule del sistema neuroendocrino, e possono perciò riguardare l’apparato gastrointestinale o i polmoni.

Particolare importanza rivestono le neoplasie neuroendocrine del tratto Gep-Nen, localizzate cioè a livello di stomaco, duodeno, intestino tenue e crasso, retto e appendice, nonché del pancreas. Più di dieci anni fa, emerse l’idea che per una particolare tipologia di Gep-Nen, i carcinomi neuroendocrini, la classificazione dell’Organizzazione mondiale della Sanità (Oms) del 2010 fosse troppo ampia. Da qui le intuizioni originali e le successive ricerche del professor Milione. “Nel 2012, in un ampio congresso che si teneva a Milano, feci notare questa anomalia dell’anatomia patologica, trovando conferma dal confronto con i maggiori oncologi dell’epoca che partecipavano all’evento – spiega Milione – Da lì partì l’iniziativa di riunire i massimi anatomo-patologi italiani per raccogliere e analizzare i dati relativi a questo tipo di tumori raccolti da tutta Italia: i primi dati sono stati presentati già nel 2015 nel corso del congresso mondiale di Anatomia Patologica Uscap a Boston e confermavano la correttezza della nostra intuizione, perché la categoria dei carcinomi neuroendocrini è in realtà un gruppo eterogeneo di neoplasie”.

Questi risultati sono stati recepiti dell’Oms e integrati nella classificazione del 2022 facendo un salto di qualità nelle terapie, trattando la neoplasia in base alle caratteristiche istologiche. Nel caso dei tumori neuroendocrini, si distinguono infatti i quelli di grado 3 (Net-G3), con lesione ben differenziata, dai carcinomi neuroendocrini (Nec), con lesione scarsamente differenziata. “I Net-G3 possono essere trattati con farmaci molto ben tollerati dal paziente, molto spesso con un’infusione di terapia ogni 21 giorni – spiega Milione – la malattia viene così cronicizzata, con una sopravvivenza molto lunga, tanto che il decesso nella maggior parte dei casi avviene per altri tipi di malattie. Nel caso dei Nec, invece, l’unica terapia disponibile è stata, almeno finora, la chemioterapia a base di sali di platino, con una sopravvivenza dell’ordine di alcuni mesi”. La situazione però potrebbe presto cambiare, grazie ai progressi compiuti nella caratterizzazione molecolare di questi tumori.

“Recentemente – continua Milione – si è dimostrata l’utilità del Ki-67, un biomarcatore che funziona come una sorta di ‘contagiri’ della replicazione cellulare e quindi anche come indice dell’aggressività della neoplasia” che, come è noto, si replica più rapidamente di una cellula sana. Proprio la misurazione del Ki-67, associata all’analisi molecolare, permette di “spacchettare” la categoria tumori a lesione scarsamente differenziata in Nec con Ki-67 inferiore al 55% (Nec< 55) e maggiore o uguale al 55% (Nec ≥55). “Il nostro ultimo studio ha caratterizzato le differenze tra le tre categorie Net-G3, Nec< 55 e Nec ≥55 dal punto di vista genomico e trascrittomico – cioè sulla base del patrimonio genetico e delle proteine codificate dal genoma – un risultato che ha profonde conseguenze in termini di prognosi e di terapia - precisa il professore - Per i Net-G3 e per i Nec ≥55 la situazione cambia poco, mentre ci sono novità interessanti per la ‘zona grigia’ rappresentata dai Nec<55, che presentano somiglianze con tumori, come gli adenocarcinomi del colon o i carcinomi polmonari, che già beneficiano di chemioterapie standardizzate e terapie ‘a target’: la prospettiva concreta è quindi quella di trasferire queste terapie ai NEC<55%, che finora finivano nel calderone dei Nec che avevano come unica opzione la chemioterapia ai sali di platino”.

Nuove e importanti indicazioni sono emerse anche per il sito d’insorgenza del tumore. “I tumori presentano un livello di aggressività diversa a seconda del sito – conclude Milione – a parità di caratteristiche, per esempio, i Nec del pancreas hanno una prognosi più favorevole rispetto a quelli del colon. Manca ancora però un ultimo passo. Abbiamo per così dire squarciato il velo dell’uniformità di trattamento, ma purtroppo non siamo ancora arrivati a una terapia mirata, perché mancano ancora studi dimostrativi, anche se questo è l’obiettivo verso il quale siamo diretti”.