Medicina di precisione: organi su chip per studiare l’efficacia dei farmaci

Farmaci su misura grazie agli organi su chip. E’ una delle strade per realizzare in concreto la medicina personalizzata utilizzando questi modelli che riproducono in modo più fedele rispetto a quelli animali o ai sistemi cellulari in vitro, il funzionamento dell’organismo umano. Le nuove potenzialità degli organi su chip per lo sviluppo di nuove terapie è oggetto di un’approfondita analisi pubblicata nella rubrica Perspective della rivista Science.

Cosa sono gli organi su chip

Gli organi su chip sono modelli in miniatura degli organi del corpo umano composti da una serie di colture cellulari connesse da microcanali per il trasporto di fluidi. Si parla di sistemi microfisiologici (Mps) intesi come sistema di mini-organi o di tessuti costituiti da tipi cellulari differenti, che interagiscono tra loro a diversi livelli su un chip microfluidico. Questo sistema permette di mimare le interazioni tra cellule e tessuti e di fornire gli stimoli chimici e meccanici adeguati, riproducendo a tutti i livelli ciò che accadrebbe in vivo. 

Quando si utilizzano

Questi sistemi offrono l’opportunità di studiare la fisiologia, le malattie, ma anche di condurre studi tossicologici e screening di farmaci. I sistemi microfisiologici (MPS) combinano l’ingegneria dei microsistemi con la biologia cellulare per creare modelli di coltura cellulare che sintetizzano la fisiologia e la biologia umane e consentono di creare modelli che riescono a replicare meglio le funzioni complesse dei tessuti e degli organi rispetto alle colture cellulari convenzionali. Ad esempio, possono incorporare la meccanica respiratoria dei polmoni umani, il movimento delle cellule immunitarie circolanti, i microbioti viventi e le interconnessioni con altri organi. Proprio per questo si aggiungono alla ‘cassetta degli attrezzi’ utili per identificare potenziali terapie per alcune malattie, incluso Covid-19.

I vantaggi rispetto alla sperimentazione animale e a quella in vitro

Lo sviluppo preclinico tradizionale di farmaci si basa generalmente su modelli animali e colture cellulari umane in vitro. Tuttavia, con questo tipo di approccio è difficile valutare la sicurezza e l’efficacia dei farmaci negli esseri umani e ciò può essere alla base del fallimento di alcuni studi clinici. I classici sistemi in vitro, infatti, non consentono l’interazione dinamica tra diversi tipi cellulari, tessuti, organi, sistemi e non sono in grado di mimare adeguatamente l’organismo nel suo complesso. Allo stesso modo, i modelli animali, a causa di differenze nella biologia e nel metabolismo, ricapitolano soltanto in modo parziale la biologia umana. Persino per quelle patologie che sembrano essere mimate adeguatamente da modelli animali ingegnerizzati, piccole differenze tra le proteine coinvolte nei meccanismi della malattia, sono infatti in grado di far fallire sugli esseri umani dei farmaci che avevano avuto successo nella cura degli animali.

La popolarità degli Mps

Insomma, sia nei modelli animali, che in quelli cellulari in vitro, la ricerca non avviene nelle stesse condizioni di un organismo umano. Proprio per questo, le industrie farmaceutiche e biotecnologiche sono particolarmente interessate a questa tecnologia innovativa che consentirebbe di migliorare la predittività umana, con l’obiettivo a lungo termine di sostituire eventualmente i modelli animali ove possibile. Simultaneamente, sia i gruppi accademici che diverse aziende biotecnologiche stanno sviluppando modelli MPS sempre più raffinati per soddisfare le esigenze e gli standard di qualità richiesti per lo sviluppo di farmaci.

Verso terapie su misure

Anche se le tecnologie Mps sono già utilizzate in alcuni studi preclinici sulla sicurezza dei farmaci, secondo i ricercatori potrebbero essere utili anche per valutare l’efficacia e i potenziali effetti indesiderati di un farmaco prima che i pazienti vi siano esposti. Inoltre, questi sistemi potrebbero essere particolarmente adatti allo sviluppo di approcci di medicina personalizzata: innestando le cellule di un paziente negli organi su chip sarebbe possibile identificare i trattamenti più efficaci. Infine, le tecnologie Mps potrebbero consentire lo sviluppo e la valutazione rapida di nuove terapie, compresi i vaccini.

Le prime applicazione degli Mps

Questa tecnologia si è già rivelata preziosa per la valutazione della tossicità dei farmaci. Per esempio, un modello MPS composto da tessuto osseo è stato esposto a cobalto e cromo disciolti associati all’impianto dell’anca a concentrazioni clinicamente rilevanti, che hanno portato all’identificazione di effetti citotossici diretti. In questo modo, è stato possibile verificare con successo l’integrazione del cromo nell’osso spugnoso e il legame con la matrice intertrabecolare in precedenza riscontrato nei pazienti. Un altro campo di applicazione è l’oncologia. Spesso, la determinazione del programma e del dosaggio della terapia di combinazione in oncologia viene effettuata per tentativi ed errori negli studi clinici. Le terapie citotossiche, che colpiscono il midollo osseo, rimangono un pilastro per le cure e per questi farmaci in combinazione con una terapia mirata, l’MPS del midollo osseo potrebbe eventualmente migliorare la programmazione clinica e i regimi di dosaggio, nonché eventualmente fornire strade per la medicina personalizzata definendo regimi di trattamento individuali sulla base di test MPS specifici per il paziente prima di somministrare la terapia.

Organi su chip, Mps e Covid-19

Tra le più recenti applicazioni c’è quella che riguarda l’area polmonare. In particolare, è stata utilizzata una via aerea polmonare umana su un chip per misurare le risposte a composti antinfiammatori e, più recentemente, per valutare gli effetti di potenziali terapie antivirali sull’infezione da Coronavirus  (SARS-CoV-2). Inoltre, è stato utilizzato anche un midollo osseo su chip per riprodurre i principali difetti ematopoietici di una rara malattia genetica (sindrome di Shwachman-Diamond) utilizzando cellule isolate da pazienti. Questi studi dimostrano il potenziale valore dell’utilizzo degli Mps per lo sviluppo di approcci personalizzati che utilizzano le cellule del paziente per l’ottimizzazione della terapia e potenzialmente aiutano nella progettazione di studi clinici. Prospettive che saranno particolarmente utili per i pazienti con disturbi così rari che altrimenti sarebbe difficile eseguire in modo sistematico i test preclinici sui farmaci.

Cosa manca per i test di efficacia sui farmaci

Nonostante le varie applicazioni dei modelli Mps, ancora non sono mai stati impiegati nei processi di approvazione dei farmaci perché in questo settore manca un’adeguata esperienza con questa tecnologia emergente. Pertanto, una sfida importante consiste proprio nel fare il salto dall’utilizzo dei test Mps a livello di ricerca a quello dello sviluppo di farmaci con risultati che soddisfino i requisiti della revisione normativa. Poiché lo sviluppo di farmaci si concentra sempre più su molecole altamente ingegnerizzate che non riescono a interagire in nessun modello animale, spesso non c’è altra scelta che utilizzare modelli umani in vitro. Ma anche l’uso di primati non umani per i test sui farmaci e sui vaccini sta diventando più difficile a causa della carenza di approvvigionamento (dovuta, ad esempio, ai numerosi test per i vaccini Covid-19), oltre alle considerazioni etiche. Insomma, ora più che mai c’è bisogno di alternative ai modelli preclinici con cellule umane.