Tumore del colon retto: in 12 pazienti scompare del tutto grazie all’immunoterapia ab…

Senza chirurgia, nè radio o chemioterapia. Guarire del tutto è stato possibile per 12 giovani pazienti con un tumore del colon retto localmente avanzato e con un deficit di funzionalità del sistema di riparazione del Dna (MMR), una condizione purtroppo associata ad una diminuzione della sopravvivenza e ad una minore risposta alla chemioterapia convenzionale. Eppure, proprio per questa caratteristica, i pazienti hanno ottenuto una risposta del 100% al trattamento immunoterapico dostarlimab. Risultati straordinari presentati al Congresso mondiale di oncologia (abstract 16) e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine dai ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

Un solo bersaglio, molti tumori. Una strategia efficace

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Dario Rubino

06 Giugno 2022

L’instabilità dei microsatelliti e il deficit Mmr

L’instabilità dei microsatelliti è presente in circa il 10-15% dei tumori del colon e dello stomaco ed è la principale alterazione genetica riscontrata nei tumori del colon retto ereditario non poliposico (HNPCC o sindrome di Lynch). Lo status dell’instabilità dei microsatelliti è considerato un indicatore di un deficit di funzionalità del sistema di riparazione del DNA (MMR). Recenti studi hanno evidenziato che un mal funzionamento dell’MMR è un fattore predittivo per la risposta alla terapia con l’anticorpo anti PD-1, cioè si è osservata una maggior risposta all’immunoterapia rispetto ai tumori senza difetti dell’MMR. “Poiché il cancro colorettale metastatico con deficit di riparazione dei mismatch (MMR) risponde all’inibitore del Pd-1 – ha spiegato Andrea Cercek, co-direttore del Center for Young Onset Colorectal and Gastrointestinal Cancer presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center – abbiamo ipotizzato che anche quello localmente avanzato potesse essere sensibile a questo tipo di terapia fino al punto da consentire di evitare del tutto la chemioradioterapia e la chirurgia”.

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Letizia Gabaglio

05 Giugno 2022

Lo studio

I ricercatori hanno condotto uno studio prospettico su 12 pazienti con età media di 54 anni (il 62% donne) e con adenocarcinoma rettale di stadio 2 e 3 con deficit di riparazione del mismatch. A questi pazienti è stato somministrato un anticorpo monoclonale anti-PD-1, il dostarlimab in monoterapia, ogni tre settimane per sei mesi a cui far seguire poi chemioradioterapia standard o chirurgia. Per pazienti che avessero ottenuto una risposta clinica completa sarebbe stato possibile evitare del tutto i trattamenti standard.

Asco 22

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Irma D’Aria

06 Giugno 2022

Una terapia immuno-ablativa

Tutti i 12 pazienti che hanno iniziato il trattamento hanno avuto almeno sei mesi di follow-up e hanno ottenuto una risposta clinica completa senza evidenza di tumore dalla risonanza magnetica, dalla PET, dall’endoscopia, dall’esame rettale o dalla biopsia. Ad oggi, nessun paziente ha richiesto chemioradioterapia o intervento chirurgico e nessun caso di progressione o recidiva è stato notato durante il follow-up (fino a 25 mesi). Non sono stati osservati eventi avversi gravi.

Lacrime e felicità per i pazienti

Insomma, il tumore di questi 12 pazienti è ‘semplicemente’ sparito. Come un bisturi virtuale, l’anticorpo monoclonale ha rimosso la neoplasia. Incredulità, felicità e gratitudine sono le sensazioni di questi giovani alfieri di quella che potrebbe rappresentare una svolta nel trattamento di questo tipo di tumore. In un video pubblicato sul sito del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, il paziente Imtiaz racconta: “La prima cosa che ho fatto dopo aver saputo che il tumore non c’era più è stato chiamare mia madre: abbiamo pianto di felicità insieme al telefono. E’ una cosa che mi sta cambiando la vita”.  E con un sorriso che sembra non voler finire mai, la bella Nisha racconta del giorno in cui ha fatto gli esami di controllo dopo il trattamento: “Chiedevo ai medici dove fosse il tumore, non riuscivo più a vederlo e temevo si fosse spostato, ma poi la dottoressa Cercek mi ha detto che era scomparso del tutto: per me è stato come un miracolo”.

L’impatto sulla qualità di vita

Certo si tratta di uno studio con pochi soggetti e la cautela è d’obbligo, ma le aspettative sono molto alte soprattutto per i pazienti più giovani per i quali evitare i trattamenti più aggressivi può voler dire tanto. “La chirurgia e le radiazioni hanno effetti permanenti sulla fertilità, sulla salute sessuale, sull’intestino e sulla funzionalità della vescica”, ha spiegato Cercek aggiungendo: “Le implicazioni sulla qualità della vita sono sostanziali soprattutto se si considera che l’incidenza del cancro del retto è in aumento nei giovani adulti”.

Le prossime frontiere

Grande entusiasmo anche da parte di Luis Alberto Diaz, responsabile della Divisione dei Tumori solidi all’Msk e coature dello studio: “Sebbene sia necessario un follow-up più lungo per valutare la durata della risposta – ha dichiarato – questo trattamento sta cambiando la pratica per i pazienti con carcinoma rettale localmente avanzato con deficit di riparazione dei mismatch (MMR)”. Il suo precedente studio aveva portato ad un cambio di paradigma nel trattamento di pazienti con questo tipo di tumore nel 2017, quando la FDA ha annunciato la prima approvazione pan-tumorale per pazienti adulti e pediatrici con tumori Mmr metastatici che sono progrediti dopo il trattamento precedente. Questa è stata la prima approvazione ‘agnostica’ fatta dall’Fda. “Man mano che la nostra ricerca va avanti – ha concluso Diaz – prevediamo che l’inibitore PD-1 sarà valutato in altri tumori con deficit di riparazione dei mismatch inclusi quelli del pancreas, dello stomaco e della prostata non ancora metastatici in fase neoadiuvante, il che potrebbe aprire la porta a un approccio pan-tumorale simile nella malattia metastatica”. Dostarlimab è già approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per l’uso nel trattamento del carcinoma endometriale ricorrente o avanzato con Mmr. Per il cancro del retto si tratta di un uso off-label.

Il tumore del colon retto in Italia

Nel nostro Paese, ogni anno sono stimati quasi 44mila nuovi casi di tumore del colon-retto, la seconda neoplasia più frequente nella popolazione italiana dopo quella della mammella. In circa il 20% dei casi la malattia viene purtroppo scoperta quando è già in metastasi. Non tutti i tumori del colon però sono uguali. Una piccola quota di questi tumori, pari a circa il 5% del totale, presenta una particolare caratteristica molecolare, l’instabilità dei microsatelliti che genera un elevato carico di mutazioni nel Dna tumorale. Questo tipo di neoplasia è purtroppo associato ad una diminuzione della sopravvivenza e a una minore risposta alla chemioterapia convenzionale rispetto ai tumori del colon senza elevata instabilità dei microsatelliti. Il tumore del colon retto colpisce soprattutto persone con più di 60 anni ed è fortemente influenzata dagli stili di vita. Infatti, i fattori di rischio più importanti sono rappresentati dalla dieta ricca di carni rosse e insaccati, dal fumo, dall’obesità e dalla scarsa attività fisica. La sopravvivenza è aumentata in modo significativo negli ultimi anni e il 65% dei pazienti sconfigge la malattia, ma quando il tumore è individuato in fase avanzata, le possibilità di sconfiggerlo sono limitate.