Tumore del colon, passi avanti nella terapia di precisione
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Colpire il bersaglio. È questo il mantra di molta parte della ricerca in oncologia: cercare un target essenziale nella crescita del tumore e sviluppare un farmaco capace di bloccarne l’azione. Ci sono casi, però, dove il possibile tallone di Achille della malattia viene scoperto senza che si capisca come poterlo attaccare. È il caso delle mutazioni di RAS nel tumore del colon – presenti nel 40-50% dei casi -, la cui presenza veniva usata solo per escludere alcuni trattamenti e non perché ci fosse un farmaco capace di colpirlo in maniera efficace. Le cose però stanno cambiando e sempre più dati mostrano che in realtà almeno una di esse, la KRAS G12C – riscontrabile in circa il 4% dei casi – può essere un target per terapie mirate. Come conferma uno studio pubblicato su Nature Medicine che ha dimostrato, anche se in fase preliminare, l’efficacia di divarasib, molecola che colpisce proprio questa mutazione.
“Per lungo tempo abbiamo usato KRAS G12C solo come fattore di esclusione: la sua presenza ci indicava di non poter somministrare dei farmaci – anti EGFR – perché i dati dimostrano che in questi pazienti non funzionano. Sapevamo anche che questa alterazione è responsabile della crescita del tumore ma non avevamo un farmaco che riuscisse a colpire il bersaglio”, spiega Chiara Cremolini, ordinario di Oncologia medica all’Università di Pisa. “Ora invece ci sono diverse molecole con lo stesso meccanismo d’azione che stanno dando buoni risultati negli studi. Divarasib è una di queste. I dati sono ancora preliminari ma sembra molto promettente sia in termini di efficacia sia di durata dell’azione”.
Lo studio
Lo studio ha abbinato questa nuova molecola a cetuximab, che agisce contro EGFR, e ha evidenziato che il 62% dei pazienti con la mutazione risponde al trattamento. L’abbinamento delle due molecole è necessario perché se è vero che la proteina KRAS è una chiave che controlla la divisione cellulare e che la mutazione G12C accelera la divisione di tutte le cellule, comprese quelle malate, è vero anche che per ottenere un risultato nel tumore del colon non basta colpire solo questo bersaglio. “Quando colpiamo KRAS G12C la cellula attiva maggiormente EGFR che è un segnale di crescita e quindi, se non blocchiamo anche questo segnale, la proliferazione avviene attraverso vie alternative rispetto a quella che stiamo inibendo e si vanifica il risultato”, spiega ancora Cremolini che è una delle autrici dello studio.
La causa di questo fenomeno è la grande eterogeneità del tumore del colon, dove non tutte le cellule presentano le stesse mutazioni. “Anche se individuiamo un target, visto che è presente solo in una porzione di cellule, le altre che non sono bersagliate prendono il sopravvento e si sviluppa subito una resistenza acquisita. Per questo è importante non solo la risposta alla terapia ma anche la sua durata”, sottolinea Cremolini. Anche sotto questo aspetto divarasib sembra offrire buoni risultati con una durata mediana del tempo libero da progressione di 8 mesi, il doppio di quanto si ottiene con altre combinazioni.
Un beneficio concreto
Come detto divarasib non è l’unico farmaco che agisce sulla mutazione KRAS G12C allo studio. Sotorasib viene studiato insieme a panitumumab, mentre adagrasib sempre con cetuximab; la prima combinazione è già stata studiata in una sperimentazione che ha coinvolto un numero importante di persone, mentre lo studio su Nature Medicine ha coinvolto solo una trentina di pazienti. “E’ vero che non abbiamo dati che confrontino direttamente le diverse molecole ma i tassi di risposta con divarasib sembrano particolarmente promettenti”, specifica Cremolini. Per questo il programma di studi andrà avanti con sperimentazioni più ampie che ne verificheranno l’efficacia.
I ricercatori sono convinti che questi studi porteranno un beneficio concreto ai pazienti con mutazione KRAS G12C perché la determinazione di questa alterazione viene fatta di routine, seguendo le linee guida, proprio per capire che tipo di terapia eseguire. Quindi, quando questi farmaci avranno dimostrato la loro efficacia e sicurezza sui grandi numeri e saranno autorizzati per usarli non bisognerà introdurre un nuovo esame nella pratica clinica, ma si potrà sfruttare in maniera positiva un’informazione che comunque viene già raccolta.
www.repubblica.it 2023-12-27 08:20:24