Emofilia A grave, approvata in Europa la prima terapia genica

La terapia genica diventa realtà anche per il trattamento dell’emofilia A grave caratterizzata dalla carenza congenita del Fattore VIII. La Commissione Europea ha, infatti, concesso l’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio (CMA) a valoctocogene roxaparvovec per i pazienti adulti con emofilia A grave senza una storia di inibitori del Fattore VIII e senza anticorpi rilevabili contro il virus adeno-associato di sierotipo 5 (AAV5). La Commissione Europea ha, inoltre, deciso di mantenere la designazione di farmaco orfano riservata alle terapie per le malattie rare.

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Gli studi preliminari

Già lo scorso aprile era stato pubblicato uno studio sul New England Journal of Medicine che mostrava i risultati provenienti dalla sperimentazione clinica GENEr8-1, che aveva testato l’efficacia della terapia genica valoctocogene roxaparvovec in 132 pazienti (uomini, perché la malattia, per caratteristiche genetiche, colpisce essenzialmente i maschi) con emofilia A grave. Il farmaco, sviluppato dalla casa farmaceutica Biomarin, è la prima terapia genica per il trattamento dell’emofilia A. Il principio attivo, valoctocogene roxaparvovec, è basato su un virus (virus adeno-associato o AAV) modificato per non causare malattie nell’uomo.

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Come funziona la terapia genica

I farmaci attualmente autorizzati per il trattamento dell’emofilia A contengono per lo più il fattore VIII, che sostituisce la proteina mancante. I trattamenti disponibili richiedono una o più iniezioni alla settimana o al mese e durano tutta la vita. Esiste, quindi, un bisogno medico insoddisfatto di nuovi approcci terapeutici che possano liberare i pazienti dalle frequenti iniezioni. Ma come funzione questa terapia genica? Il virus contiene il gene del fattore VIII: una volta somministrato al paziente come infusione unica, si prevede che porti il gene del fattore VIII nelle cellule del fegato, consentendo loro di produrre il fattore VIII mancante. Questo aiuta il sangue a coagulare più facilmente e a prevenire le emorragie o a ridurre gli episodi di sanguinamento senza dover continuare la profilassi dell’emofilia, alleggerendo così i pazienti dal peso del trattamento rispetto alle terapie attualmente disponibili.

L’impatto dell’emofilia A

I pazienti affetti da emofilia A non sono in grado di produrre il fattore VIII (una proteina essenziale per la coagulazione del sangue e l’arresto delle emorragie); sono più soggetti a emorragie e a sanguinamenti prolungati, ad esempio dopo una ferita o un intervento chirurgico. Si tratta di una malattia rara e debilitante che colpisce circa 0,7 persone su 10.000 nell’Unione europea. È una malattia che dura tutta la vita e può essere pericolosa per la vita quando si verifica un’emorragia nel cervello, nel midollo spinale o nell’intestino. “Questa approvazione europea – ha dichiarato Johannes Oldenburg, direttore dell’Istituto di Ematologia Sperimentale e Medicina Trasfusionale e del Centro Emofilia presso la Clinica Universitaria di Bonn, Germania – rappresenta una svolta medica nel trattamento dei pazienti affetti da emofilia A grave, che amplia la conversazione tra paziente e medico sulle scelte terapeutiche, includendo ora un’infusione unica che protegge dalle emorragie per diversi anni. È emozionante immaginare le possibilità di questa terapia genica approvata, che ha dimostrato una riduzione sostanziale e duratura del sanguinamento per i pazienti, che potenzialmente potrebbero essere liberati dall’onere di infusioni regolari”.

La durata dell’efficacia

In Italia sono 4.109 i pazienti affetti da emofilia A. Degli 8.000 adulti affetti da emofilia A grave nei 24 Paesi coperti dall’approvazione odierna dell’EMA da parte di BioMarin, si stima che circa 3.200 saranno eligibili all’assunzione di questa terapia genica. Al momento non è ancora noto quanto durerà l’effetto terapeutico di questa singola infusione in un singolo paziente. Un effetto terapeutico positivo duraturo fino a due anni dopo una singola infusione è stato riportato in circa cento pazienti nello studio principale e fino a cinque anni in alcuni pazienti in uno studio di supporto condotto dal richiedente. Potrebbero essere necessari test di follow-up a più lungo termine per verificare il mantenimento di una risposta sicura ed efficace al farmaco.

Gli studi registrativi

La raccomandazione dell’Ema si basa sui risultati di uno studio di Fase 3 a braccio singolo (studio principale), non randomizzato, condotto su 134 pazienti maschi affetti da emofilia A senza una storia di inibizione del fattore VIII e senza anticorpi preesistenti. Due anni dopo la somministrazione, i dati di efficacia hanno mostrato che la terapia ha aumentato significativamente i livelli di attività del fattore VIII nella maggior parte dei pazienti. I tassi di sanguinamento sono stati ridotti dell’85% e la maggior parte dei pazienti (128) non ha più avuto bisogno della terapia sostitutiva con fattore VIII. Dal canto suo, la Commissione Europea ha basato la sua decisione su una serie significativa di dati provenienti dal programma di sviluppo clinico, compresi i risultati a due anni dello studio globale di fase 3 GENEr8-1 i cui risultati hanno dimostrato un controllo stabile e duraturo del sanguinamento, compresa una riduzione del tasso medio annualizzato di sanguinamento (ABR) e del tasso medio annualizzato di infusione di Fattore VIII.  Inoltre, i dati includono cinque e quattro anni di follow-up delle coorti di dosi di 6e13 vg/kg e 4e13 vg/kg, rispettivamente.

Gli effetti collaterali

Con valoctocogene roxaparvovec è stata segnalata l’epatotossicità (danno epatico), un effetto collaterale comune dovuto alla reazione immunitaria indotta da queste terapie geniche e caratterizzato finora da un aumento dei livelli di un enzima epatico chiamato alanina aminotransferasi (ALT). La condizione può essere trattata con successo con corticosteroidi. Altri effetti collaterali comuni sono cefalea, dolori articolari e nausea. I pazienti trattati con questa terapia saranno monitorati per 15 anni, per garantirne l’efficacia e la sicurezza a lungo termine.